Dr. Daniel Andía
Ortiz
Ginecólogo Obstetra
Responsable de la unidad de Histeroscopía
Hospital de Basurto,Bilbao,Vizcaya,España
En colaboración con el Prof.Pedro Lafuente Urdinguio
Prof.Roberto Matorras Weinig
Prof.José María Usandizaga Pombo
SIIC SALUD 27-11-2001
No hay evidencia
científica que demuestre que las pacientes asintomáticas
con cáncer de mama que toman tamoxifeno requieran controles ginecológicos
diferentes de los del resto de la población,pero si existe metrorragia
está indicado realizar histeroscopía.
Resúmen
El cáncer
de mama es el tumor más frecuente de la mujer, la endocrinoterapia
y en concreto el tamoxifeno representan uno de los pilares terapéuticos
de esta emfermedad. El fármaco tiene acción antiestrogénica
en la mama y estrogénica a nivel endometrial , lo que da lugar
a efectos secundarios entre los que se destacan elevada frecuencia de
lesiones benignas como pólipos e incremento en 2 o 3 veces en
la frecuencia de carcinoma de endometrio. Este carcinoma, según
los estudios mas recientes,parece tener factores de mal pronóstico,
como diagnóstico en estadios mas avanzados y tipos histológicos
mas agresivos.
Se presentan los datos de un estudio realizado por nosotros del que
destacamos una elevada frecuencia de lesiones endometriales benignas
en mujeres con cáncer de mama antes del tratamiento coadyuvante;
el 9,3% tenía pólipos endometriales diagnosticados por
histeroscopía. Tras uno o dos años de tratamiento .la
frecuencia ascendía al 29,4%. En el 55,9% se oservaron lesiones
de atrofia glanduloquística,tipica del tratamiento con tamoxifeno.
Asimismo, estudiamos
un grupo de 78 mujeres asintomáticas en tratamiento con tamoxifeno,
entre las que hallamos un carcinoma endometrial. El dilema con el que
se encuentra el ginecólogo es el control de este grupo de mujeres.
No existen evidencias
científicas que recomienden un control diferente que el de otras
mijeres salvo que presenten sangrado uterino.En caso de tener que realizar
pruebas diagnósticas nosotros proponemos el uso de la histeroscopía
,ya que permite hacer un diagnóstico preciso de las lesiones
e incluso extirparlas para su estudio histológico.
Palabras clave:Tamoxifeno,histeroscopía,lesiones
endometriales,pólipos endometriales,carcinoma de endometrio.
Introducción
El tamoxifeno es
un antiestrógeno que tiene efectos y trayectoria paradógicos.
Fue sintetizado
en la década del 60 para ser empleado como ACO ,pero se observó
que inducía la ovulación en mujeres anovulatorias. En
los años 70 quedó definido cual iba ser su uso clínico
al oservar como suprimía los tumores mamarios en ratas de experimentación.
En la década del 80 se generalizó su empleo en el cáncer
de mama de mujeres postmenopáusicas y en los 90 se amplió
a premenopáusicas. En el milenio actual, el debate está
en su uso para la profilaxis del cáncer de mama en mujeres sanas
con factores de riesgo.
Efectos del tratamiento
Su efecto en el
ámbito de los diferentes tejidos con receptores de estrógenos
es contradictorio. Así, actúa como antiestrógeno
a nivel de la mama y sin embargo tiene efecto estrogénico en
el endometrio,principalmente en mujeres postmenopáusicas. Hace
8 años hicimos una revisión de conjunto sobre los efectos
endometriales del tamoxifeno ;concluímos que, si bien había
notables evidencias de su acción endometrial,no existía
acuerdo con su relación con el carcinoma de endometrio.(1) En
la actualidad podemos afirmar que el empleo de éste fármaco
está relacionado con un incremento de lesiones endometriales
benignas tales como pólipos e hiperplasias ,además de
aumentar el riesgo de carcinoma endometrial en 2 o 3 veces; otro efecto
ginecológico es que en premenopáusicas produce alteraciones
menstruales y puede dar lugar a formaciones ováricas quísticas,(2)
El Tamoxifeno ha
demostrado su eficacia al reducir las recurrencias del cáncer
de mama y aumentar la supervivencia global(3,4) Además presenta
otros beneficios,como la mejoría en el perfíl lipídico
y el efecto protector óseo. Sin embargo, como ocurre con todas
las medicaciones,no está exento de efectos secundarios, entre
los que se destacan mayor riesgo de emfermedad tromboembólica
y los relacionados con la patología ginecológica, especialmente
el cáncer de endometrio. Se ha publicado que las pacientes con
cáncer de mama tratados con tamoxifeno tienen un riesgo relativo
de cáncer endometrial con respecto a las no tratadas de 7,5%(5)
Asimismo la literatura indica que estas mujeres tienen un riesgo alto
de patología benigna,especialmente pólipos endometriales.
En nuestra Unidad de Histeroscopia diseñamos un estudio prospectivo
en el que participaban 3 grupos de pacientes con el objeto de delimitar
los cambios que se producen a nivel endometrial .
El primero de 43 mujeres asintomáticas operadas de cáncer
de mama (grupo sin tamoxifeno)
El segundo se trataba de 34 mujeres de las 43 iniciales a las que se
medicó con tamoxifeno controladas de 1 a 2 años.(grupo
pareado)
El tercer grupo de 78 mujeres tratadas con tamoxifeno entre 5 y 72 meses,asintomáticas,que
eran remitidas a nuestra consulta para control ginecológico.(grupo
con tamoxifeno)
A todas se les explicaba el procedimiento y se les realizaba exploración
ginecológica ,citología cervical,histeroscopía
diagnóstica con CO2 y biopsia endometrial con cánula de
Novak.
De nuestros resultados, destacamos, en cuanto al grupo sin tamoxifeno
,la elevada frecuencia de patología endometrial que presenta
este grupo de mujeres (con cáncer de mama). El 9,3% tenía
pólipos endometriales y en el 16% se hallaron quistes endometriales.
La elevada frecuencia de patología intrauterina encontrada en
pacientes con cáncer de mama no había sido descripta en
ocasiones anteriores mediante estudio histeroscópico.Pensamos
que puede estar favorecida por determinado perfil hormonal endógeno
de éste grupo de mujeres.
En los resultados
del grupo pareado,compuesto por las mismas mujeres estudiadas antes
y después de uno o dos años de tratamiento co tamoxifeno,se
halló un aumento significativo de pólipos(29,4%),de imágenes
histeroscópicas de quistes(55,9%) y de adherencias intrauterinas(35,3%)
Estos datos sugieren
una relación causal entre la medicación y la aparición
de patología endometrial benigna.
En cuanto a los
resultados del estudio del grupo con tamoxifeno(78 mujeres),no encontramos
diferencias significativas cuando analizamos las lesiones en función
del tiempo de tratamiento. Ello sugiere que los cambios aparecen a los
pocos meses de iniciado. Si observamos las alteraciones endometriales
en función del estado menopáusico ,comprobamos mayos frecuencia
de lesiones típicas de tamoxifeno(quistes endometriales) en mujeres
postmenopáusicas(66,1%) que en premenopáusicas(26,3%)
(6) .En este grupo de 78 mujeres diagnosticamos 1 cáncer endometrial
en una paciente con 5 años de tratamiento con tamoxifeno a la
que se le diagnosticó un gran pólipo endometrial, siendo
la biopsia con cánula de Novak negativa. Se le realizó
una histeroscopía quirúrgica para extirpar el pólipo.
En su extremo se encontró un carcinoma de endometrio grado 1.
Un estudio longitudinal
basado en el seguimiento histeroscópico durante el tratamiento
con tamoxifeno revela una frecuencia parecida de lesiones benignas(29,4%
de pólipos y 58,8 % de atrofia glanduloquística) confirmando
asimismo que el efecto del tiempo no es significativo para la aparición
de lesiones(7) .Estos autores emplearon el concepto de tamoxifen-like
para describir los cambios histeroscópicos observados en el endometrio
de estas pacientes: endometrio blanquecino,atrófico,con protuberancias
que contienen líquido y cuya superficie transparente presenta
una gruesa vascularización.
Estas lesiones se
acompañan en ocasiones de sinequias y llegan a deformar la cavidad
uterina. La consistencia de este endometrio es llamativamente dura,
lo que hace que sea difícil obtener material para biopsia, incluso
con técnicas dirigidas bajo visión directa. Otro nombre
es atrofia glanduloquística y se observa también en pacientes
tras muchos años de menopáusia. A pesar de la gruesa vascularización
,la capacidad de sangrado de estas lesiones es pequeña, por lo
que si esto se produce,habrá que descartar un pólipo u
otra lesión mas agresiva.
Uno de los aspectos
mas debatidos en este momento es el pronóstico del carcinoma
endometrial en pacientes con cáncer de mama tratadas con tamoxifeno.En
1993 Magriples y colaboradores(8) presentaron un estudio sobre 53 pacientes
con carcinoma de endometrio ,de las cuales 15 habían sido tratadas
con tamoxifeno y presentaban tumores de grado mas alto.Esta mayor agresividad
no pudo ser probada en los ensayos realizados en épocas posteriores.Sin
embargo,un estudio reciente, publicado por Bergman y col.(9) ha vuelto
a desatar la polémica.
Estos autores describen
las características biológicas y la evolución a
tres años de 108 cánceres de endometrio en mujeres tratadas
con tamoxifeno .Sus resultados indican que estos tumores presentan variedades
histológicas de peor pronóstico, se diagnostican en períodos
mas avanzados , tienen receptores negativos y una p53 elevada con relación
al grupo control. Se ha criticado que la dosis de tamoxifeno en 2/3
de los casos era de 30 a 40 mg al día,superior a los 20 que se
emplean en la actualidad. Estos datos estaban en deasacuerdo con el
estudio de NSABP-1 sobre 36 casos,en el que no se describían
fallecimientos por carcinoma endometrial(10)
La asociación
con tipos histológicos mas agresivos ha sido marcada por otros
autores.Sin embargo, en este estudio sobre 70 tumores uterino en mujeres
con cáncer de mama tratadas con tamoxifeno,frente a 66 no tratadas,
los estadios fueron similares(11) En otro estudio francés compararon
41 tumores endometriales sin tamoxifeno,frente a 73 con antecedente
de tamoxifeno y observaron que los estadiosII y los tumores no endometroides
(peor pronóstico) eran mas frecuentes en las que habían
tomado tamoxifeno(12)
Estos trabajos nos
llevan a reflexionar sobre el empleo mas racional del tamoxifeno. Su
uso en el tratamiento del cancer de mama esta fuera de dudas,ya que
los beneficios esperados superan a los riesgos; queda por dilucidar
si la duración de esta terapia debe sobrepasar los 5 años.Su
empleo para prevenir el cáncer de mama en mujeres que presentan
un alto riesgo de padecerlo está pendiente de estudios cuyos
datos deben divulgarse en un plazo corto. En estos momentos, en mujeres
seleccionadas, parece razonable el empleo de un gestágeno local(dispositivo
liberador de levonorgestrel) para contrarrestar el efecto endometrial
del tamoxifeno.
El control ginecológico
El aspecto que tiene
mas importancia para los ginecólogos en relación con el
tamoxifeno es la definición del control ginecológico que
requiere este grupo de mujeres. En EEUU ,el ACOG sugiere una revisión
anual con Papanicolaou,dejando a criterio de cada especialista el empleo
de otros métodos diagnósticos ; en casos de sangrado vaginal,
recomienda realizar una biopsia de endometrio. En Europa, las recomendaciones
varían desde no realizar ningún screening a otros métodos
como la Ecografía Vaginal , reservando la biopsia endometrial
para los sangrados uterinos anormales. Hay que ser prudentes con las
pruebas que se solicitan a este grupo de pacientes, ya que un exceso
de estudios, puede contribuir a aumentar su ansiedad mas que a tranquilizar.
Estamos de acuerdo que una exploración ginecológica, con
citología cervical, si la edad lo aconseja, es adecuada en cualquier
mujer y se debe proceder con una periodicidad que todavía se
está por definir. La realización de mas pruebas por el
hecho de tener un cáncer de mama y estar en tratamiento con tamoxifeno
no ha demostrado su validez, ya que se relacionan con mayor costo económico
y morbilidad (conllevan procedimientos asociados por el elevado número
de falsos positivos) Estos procedimientos deben reservarse para las
mujeres con sangrado vaginal.
Se ha promovido
el control de este grupo de mujeres mediante biopsias endometriales(BE)
periódicas. En un trabajo prospectivo sobre 635 BE a mujeres
con cáncer de mama tratadas con tamoxifeno,se demostró
que este procedimiento tiene una utilidad limitada cuando se usa de
rutina(13) . Además tenemos que remarcar que dadas las características
del endometrio, cuya consistencia se vuelve dura por los cambios que
produce el tamoxifeno, es difícil en ocasiones obtener suficiente
material para estudio histológico.
El uso de la Ecografía
transvaginal para controlar a las usuarias de tamoxifeno ha sido ampliamente
evaluado y debatido. Muchos autores han señalado el engrosamiento
endometrial de este grupo de mujeres(aspecto en"queso Gruyére")
lo que se atribuye a la atrofia glanduloquística. En un estudio
prospectivo para evaluar mediante ecografía transvaginal el espesor
uterino en este grupo de pacientes postmenopáusicas, se observó
un aumento significativo del grosor endometrial respecto de los controles,
el cual a los 3 años de tratamiento alcanzó un valor medio
de 9.2 mm.Esto obligaba a repetir procedimientos e incluso a realizar
intervenciones como legrados e histerectomías(14). Se ha observado
que incluso con valores de corte tan altos como 8 a 10 mm la tasa de
falsos positivos es excesivamente elevada, lo que no avala el empleo
de la ecografía transvaginal para el cribado endometrial de las
mujeres con cáncer de mama tratadas con tamoxifeno
La histeroscopía
no es un prueba que se deba usar de rutina. Sin embargo, la aparición
de ópticas y vainas cada vez de menor grosor y con mejor calidad
de imagen hace que resulte mas simple y menos traumática; es
ideal para el estudio de la cavidad uterina y representa el método
de elección para la evaluación del sangrado uterino anormal.
La evolución de la histeroscopía en la consulta hacia
el flujo contínuo, en lugar del CO2 para distender el utero ,permite
realizar intervenciones en el mismo momento del diagnóstico:see
and treat. Las usuarias de tamoxifeno tienen una elevada frecuencia
de pólipos endometriales. Estos pólipos presentan tasas
de malignidad del 3% respecto del 0,5% de los controles(15) y deben
ser extirpados
Conclusión
No hay evidencia
científica que demuestre que las paciente asintomáticas
con cáncer de mama que toman tamoxifeno requieran controles ginecológicos
diferentes de los del resto de la población. Si existe clínica
de metrorragia ,es preceptivo realizar un estudio de la cavidad uterina
preferentemente con histeroscopía. No descartamos que en el futuro,
dada la alta prevalencia de pólipos endometriales en este grupo
de pacientes y su elevada frecuencia de malignidad, se recomiende el
reconocimiento sistemático mediante histeroscopía de flujo
contínuo.
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